臨床試験で確かめること

SECTION 01「臨床研究」「臨床試験」「治験」は同じ言葉ではない

まず言葉の整理から始めます。ニュースや説明文書ではこの3つがほぼ同じ意味で使われがちですが、日本の制度上は入れ子の関係にあり、それぞれ適用されるルールが違います。

臨床研究は、人を対象とした医学研究の総称です。カルテを後から集計するだけの観察研究も含まれます。そのうち、意図的に薬を使ったり治療を割り付けたりして効果を確かめるものが臨床試験（介入研究）です。さらにそのなかで、国の承認を得るための資料を集めることを目的とした臨床試験だけが治験と呼ばれます。治験は医薬品医療機器等法（薬機法）に定義された法律用語で、GCP省令（医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令）を守る法的義務があります。

治験ではない臨床試験のうち、①未承認・適応外の医薬品等を用いるもの、②製薬企業等から資金提供を受けて医薬品等を用いるもの、この2つは特定臨床研究として臨床研究法の規制を受けます。この法律は、降圧薬ディオバンをめぐる研究不正事案を契機に2017年に制定されたものです。

図1：4つの言葉は横並びではなく、大きな円のなかに小さな円が入る関係にあります。治験と特定臨床研究は重なりません（治験は臨床研究法の「臨床研究」から除かれています）。治験だけが薬機法の規制下にあり、GCP省令の遵守が法的義務になります。「臨床試験に参加しませんか」と言われたとき、それが治験なのか特定臨床研究なのかで、守られている枠組みが変わります。

SECTION 02「相」は順番の呼び名であって、目的の分類ではない

第Ⅰ相・第Ⅱ相・第Ⅲ相という言い方は広く使われていますが、国際的なルールであるICH E8「臨床試験の一般指針」は、この点についてはっきりと釘を刺しています。開発の相という概念は臨床試験を分類する基礎としてふさわしくない、というのです。

理由は単純で、ひとつの試験が複数の相にまたがることがあるからです。指針は、相ではなく試験の目的で分類するほうが望ましいとし、①臨床薬理試験、②探索的試験、③検証的試験、④治療的使用、という4つの区分を示しています。相はあくまで「典型的にはこの順番で行われる」という記述表現にすぎません。

図2：相と目的はおおむね対応しますが一対一ではありません。「第Ⅱ相試験」と書かれていても、実際にやっていることは薬物動態の詳細な検討かもしれませんし、逆に第Ⅰ相試験で効き目の手がかりが得られることもあります。

SECTION 03第Ⅰ相で確かめるのは「効くか」ではなく「どこまで入れられるか」

第Ⅰ相は、その薬が初めて人に投与される段階です（first-in-human）。ここで確かめようとしているのは有効性ではありません。中心にあるのは次の問いです。

• 1
  どこまで量を増やせるかごく少量から始めて段階的に増やし、許容できない副作用（用量制限毒性＝DLT）が出る手前の量を探ります。ここで決まるのが最大耐量（MTD）です。
• 2
  体の中でどう動くか血液や尿の中の薬の量を測り、どれくらいの速さで吸収され、どのように代謝・排泄されるかを調べます（薬物動態）。食事の影響や、肝機能・腎機能による違いもこの段階の課題です。
• 3
  次の段階でいくら使うかMTDと薬物動態のデータから、第Ⅱ相で試す推奨用量（RP2D）を決めます。第Ⅰ相の最終的な成果物はこの1つの数字だと言ってもいいくらいです。

対象者は通常は健康な志願者です。ただしICH E8は、強い毒性を持つ医薬品──たとえば抗悪性腫瘍薬──では健康な人に投与すること自体が不適切なので、患者さんを対象に行うと明記しています。抗がん剤の第Ⅰ相試験に「参加しませんか」と声がかかるのはこのためで、この場合は治療的な意図も同時に含まれます。

古典的な「3＋3デザイン」の考え方

用量の増やし方には決められた手順があります。もっとも古典的で、いまも抗がん剤の第Ⅰ相で使われることが多いのが3＋3デザインです。

図3：3＋3は単純さゆえに広く使われてきましたが、少人数の判定なので推定の幅が大きいという弱点があります。近年はベイズ流の統計手法を使った漸増デザインも増えています。

SECTION 04第Ⅰ相より前がある──「第0相」とマイクロドーズ試験

近年は、第Ⅰ相の前にごく小さな試験を挟んで候補物質を早く絞り込む方法があります。日本では「探索的臨床試験」、米国では exploratory IND、俗に第0相（フェーズ0）と呼ばれます。

代表がマイクロドーズ臨床試験です。厚生労働省のガイダンス（2008年）とICH M3(R2)（2010年に国内通知）が実施の枠組みを定めており、投与量の合計が100マイクログラム以下、かつ薬理作用が想定される用量の100分の1以下という、効果も副作用もまず期待できない極微量を投与します。目的はただひとつ、その物質がヒトの体内でどう動くかを早く知ることです。

投与量が極端に少ないぶん、通常の第Ⅰ相を始めるのに必要な動物実験のパッケージも軽くて済みます。ICH M3(R2)は、マイクロドーズ2種類、薬効量以下の単回投与1種類、薬効量までの反復投与2種類の、合計5つのアプローチを示しています。

SECTION 05第Ⅱ相──前期（Ⅱa）と後期（Ⅱb）で問いが違う

第Ⅱ相は「探索的試験」です。効きそうな患者さんに実際に使ってみて、効き目の手がかりをつかみ、使う量を決める段階です。ここは実務上、はっきり2つに分かれます。日本の制度でも、PMDAの治験相談の区分に前期第Ⅱ相試験と後期第Ⅱ相試験という言葉が正式に登場します。

前期第Ⅱ相（フェーズⅡa）：そもそも効くのか

確かめるのは概念実証（proof of concept）です。狙った病気・狙った患者集団で、期待した方向の変化が本当に起きるのか。対照群を置かない単群試験のことも多く、あらかじめ「これ以下なら開発を中止する」という基準を決めておいて、途中で見切りをつける設計（2段階デザインなど）がよく使われます。

後期第Ⅱ相（フェーズⅡb）：いくら使えばいいのか

確かめるのは用量と反応の関係です。複数の用量群を置き、プラセボや標準治療と比べて、効果と副作用のバランスがもっとも良い用量・用法・投与期間を決めます。ここで決めた用法・用量が、そのまま第Ⅲ相の設計に持ち込まれます。同時に、第Ⅲ相で使う主要な評価項目と、必要な症例数の見積もりもここで固まります。

SECTION 06第Ⅲ相で確かめるのは「たまたまではない」こと

第Ⅲ相は「検証的試験」です。第Ⅱ相までで見えた効き目が、偶然や思い込みで生じたものではないことを証明する段階です。そのために、いくつもの仕掛けが組み込まれます。

• 1
  ランダム化（無作為割付）誰がどちらの治療を受けるかを、くじ引きで決めます。医師も患者さんも選べません。これによって、年齢・重症度・生活背景といった目に見えない差が、両群にほぼ均等に散らばります。
• 2
  盲検化どちらを飲んでいるか、患者さんにも（二重盲検なら医師にも）わからないようにします。「効くはずだ」という期待は、症状の申告にも医師の評価にも影響するからです。
• 3
  対照群標準治療がある病気なら標準治療と、なければプラセボと比べます。「飲んだら良くなった」だけでは、自然経過なのか薬のおかげなのか区別できません。
• 4
  主要評価項目をひとつに固定する試験を始める前に「何をもって成功とするか」を1つ決め、公開の登録システムに登録します。終わってから都合のいい指標を選び直すこと（結果の後出し）を防ぐためです。
• 5
  症例数の事前設計本当は差がないのに「あった」としてしまう危険（第一種の過誤）と、本当は差があるのに見逃す危険（第二種の過誤）の許容度を決めたうえで、必要な人数を計算します。人数が足りない試験は、良い薬を捨ててしまう可能性があります。

比べ方にも種類があります。既存の治療より優れていることを示すのが優越性試験、効果は同程度だが副作用が少ない・使いやすいといった利点を主張したいときは非劣性試験が選ばれます。ニュースで「同等の効果」と書かれていたら、それは優越性を示せなかったのではなく、はじめから非劣性を狙った試験だった可能性があります。

SECTION 07承認後も終わらない──第Ⅳ相と製造販売後の仕組み

第Ⅲ相までに集まるのは、せいぜい数千人分のデータです。しかも参加できるのは適格基準を満たした、比較的状態の整った患者さんに限られます。発売後にはじめてわかることが必ず残ります。

日本では、承認後に次のような仕組みが動きます。

ここで押さえておきたいのは、承認は「安全性が証明された」というゴールではなく、「今わかっている範囲では利益が上回ると判断した」という中間地点だということです。頻度が1万人に1人といった副作用は、数千人規模の第Ⅲ相では原理的に検出できません。発売後に注意喚起が追加されたり、まれに販売が中止されたりするのは、制度が失敗したからではなく、制度がそのように設計されているからです。

SECTION 08数字で見る──何割が次に進み、どれくらいかかるのか

各段階の通過率と所要期間を、公表されている解析からまとめます。

図4：AとBは別々の解析（対象期間もデータベースも異なる）です。並べて読むための参考値であり、掛け合わせて計算するような使い方には向きません。

段階ごとの早見

図5：人数はいずれもおおよその目安です。希少疾患では第Ⅲ相でも数十人ということがありますし、ワクチンの第Ⅲ相では数万人規模になることもあります。

SECTION 09順番どおりに進まない試験が増えている

ここまで相を順番に説明してきましたが、実際の開発では相をまたぐ試験が主流になりつつあります。第Ⅰ/Ⅱ相試験、第Ⅱ/Ⅲ相試験といった表記を見かけるのはそのためで、ひとつの試験計画のなかで、前半の結果を受けて後半に切れ目なく移行します（シームレスデザイン）。

また、患者数が少ない希少がんなどでは、大規模な第Ⅲ相を組むこと自体が難しく、第Ⅱ相で良い結果が得られた段階で承認申請が行われることがあります。

さらに、ひとつの大きな枠組み（マスタープロトコル）のなかに複数の小試験を入れ子にする設計も広がりました。

図6：米国FDAは2022年に腫瘍領域のマスタープロトコルに関する指針を最終化し、2023年末には領域を広げた指針案を、さらに2026年にはその改訂版を公表しています。制度の側も追いかけている段階です。

SECTION 10誰が見張っているのか──日本の仕組み

治験は、企業や医師が「やりたいからやる」だけでは始まりません。次のような手続きが挟まっています。

SECTION 11早く承認する仕組みと、そこにあるトレードオフ

ここまで見てきたとおり、通常の道のりは10年前後かかります。命に関わる病気で待てない人がいる以上、途中を短くする制度が必要になります。日本には、優先審査、先駆的医薬品指定制度、条件付き承認制度などが用意されています。

そして2025年5月、この分野で大きな法改正がありました。令和7年薬機法等改正（令和7年法律第37号）です。背景には、海外で承認された薬が日本で使えるようになるのが遅れる「ドラッグ・ラグ」と、そもそも日本で開発されない「ドラッグ・ロス」の問題があります。とくに小児用医薬品は、ドラッグラグ品目の約4割を占めるとされてきました。

• 1
  条件付き承認制度の見直し重篤で代替する適切な治療法がないなど医療上の必要性が高い医薬品について、探索的試験（第Ⅱ相相当）の段階で臨床的有用性が合理的に予測できる場合に承認できるようになりました。従来の制度は承認の取消し規定がなく、欧米の同種の仕組みに比べて適用件数が少なかったため、取消し規定を新設したうえで対象を広げるという組み直しが行われています。
• 2
  市販後の検証がセットになる条件付きで承認された薬は、発売後に検証的な臨床試験などを行うことが条件になります。そこで有効性が確認できなければ、承認は取り消されます。「早く出す」ことは「確かめる量を減らして出す」ことなので、確かめる作業を後ろにずらす代わりに、外す仕組みを用意した、という構造です。
• 3
  小児用医薬品の開発計画が努力義務に大人向けの新薬を承認申請する製造販売業者に対し、小児用の開発計画を作り、それに基づいて資料を集めることが努力義務とされました。あわせて、計画を策定した場合は再審査期間の上限を12年まで延ばせるようになります。運用の考え方は2026年2月に通知され、2026年5月1日から適用されています。

SECTION 12「治験に参加しませんか」と言われたときに確かめること

ご本人やご家族が実際に治験を勧められる場面があります。そのときに確かめておきたいことを整理します。

図7：治験では、文書による説明と同意（インフォームド・コンセント）が法令上の義務です。「口頭で説明したから」で済ませる話ではありません。

治験に入れないとき──拡大治験と患者申出療養

適格基準からわずかに外れる、あるいは組入れが終わってしまった。そういうときのために、2つの制度があります。

拡大治験（人道的見地から実施される治験）は、生命に重大な影響がある重篤な病気で、既存の有効な治療法がない場合に、承認申請の根拠となる最終段階の治験（「主たる治験」）の薬を、その基準を満たさない患者さんに提供する仕組みです。2016年から運用されています。ただし制約があります。実施できるのは主たる治験を実施した（している）医療機関に限られ、担当できる医師もその治験の責任医師・分担医師に限られます。実施は法的義務ではなく、薬の供給に余裕がないなどの理由で実施されないこともあります。要望は主治医から治験の実施者に対して行われます。

患者申出療養は、患者さんの申出を起点に、未承認の医薬品等を保険外併用療養費制度の枠組みで使えるようにする制度です（2016年4月〜）。臨床研究中核病院を通じて国に申請し、専門家の会議で妥当性が評価されます。ただし患者申出療養にかかる費用は全額自己負担で、薬剤費に加えて研究支援の人件費やデータ管理の費用も含まれるため高額になりうること、途中でやめても準備にかかった費用は患者さんの負担になることは、あらかじめ知っておく必要があります。

SECTION 13場面別・こう読むという早見表

SECTION 14よくある質問